Mechanismen und Physiologie

Es wird weithin angenommen, daß die Temperaturerhöhung eine positive Komponente der Abwehr in der Fieberantwort darstellt. Induktion von exogener (z.B. Kurzwellen-, oder Infrarot Ganzkörperhyperthermie) oder endogener (mit pyrogenen Substanzen) Hyperthermie hat eine Vielzahl von Indikationen in der Medizin. Allerdings hat der Gebrauch von anti-inflammatorischen oder antibiotischen Substanzen zu einer Vernachlässigung dieser therapeutischen Modalitäten geführt, die erneute Beachtung verdienen.

Insbesondere in der Onkologie weckt die Hyperthermiebehandlung in der wissenschaftlichen und auch Laienwelt steigendes Interesse. Unglücklicherweise ist es oftmals schwierig, eine klare Linie zwischen der guten klinischen Praxis (GCP) und einer ungerechtfertigten Promotion der Hyperthermie zu ziehen. Am schwierigsten ist dies natürlich für den Patienten selber.

Die Ursprünge der Hyperthermie lassen sich in der alten Literatur verfolgen, in der sogenannte Spontanremissionen bösartiger Erkrankungen überdurchschnittlich häufig nach hochfieberhaften Infekten berichtet wurden [, ]. In den letzten Jahrzehnten wurde eine beeindruckende Zahl von tiermedizinischen- und Labordaten gewonnen, in denen die Effekte von Hitze auf das Überleben und Wachstum von Zellen untersucht wurden. Die Temperaturerhöhung während der Fieberantwort wurde mit Auswirkungen auf die immunologische Erkennung und Rekrutierung von Effektorzellen assoziiert. Diese Temperaturerhöhung beeinflußt primär die Erkennungsphase und Sensibilisierung oder Aktivierung von mononukleären Leukozyten [Übersichten bei -, , , , ]. Jüngere Studien der lokalen und regionalen Hyperthermiebehandlung fortgeschrittener Rektumkarzinome zeigten vielversprechende Ergebnisse in Kombination mit Chirurgie, Strahlen- und Chemotherapie [].

Hyperthermie ist direkt zytotoxisch gegenüber Tumorzellen und inhibiert die Reparatur des Strahlenschadens in der Krebszelle. Diese Effekte werden durch physiologische Bedingungen im Tumor wie Azidose und Hypoxie noch gesteigert. Der Tumor-Blutfluß ist in Relation zu normalem Gewebe oftmals reduziert und wird bei zytotoxischen Temperaturen (>41.5° C) weiter reduziert. Hierdurch wird die Hitzesensitivität der Tumorzellen durch Reduzierung des "thermal outwash", d.h. der wärmebedingten reaktiven Vasodilatation und des gesteigerten Blutflusses mit "Abtransport" der Wärme weiter reduziert. Reduzierter intratumoraler Blutfluß und Schädigung endothelialer Zellen induzierte eine Synergie zwischen Tumor Nekrose Faktor-a (TNF-a ) und Hyperthermie [, ].

Grob unterscheidend können zwei Hauptformen der Hyperthermiebehandlung beschrieben werden: lokale/regionale Hyperthermie z.B. durch transcutane Mikrowellen Applikatoren und Ganzkörperhyperthermie (GKHT) z.B. durch Wasser-Öl Bäder oder Ganzkörperbestrahlungen mit Mikrowellen oder Infrarotlicht. Extrakorporal induzierte Hyperthermie wurde von einer Reihe Autoren mit ermutigenden Resultaten durchgeführt [, ]. Ganzkörperhyperthermie steigerte Natürliche Killer Zell Aktivität [] und zelluläre Immunität bei Krebspatienten [] und demonstrierte Antitumor Effekte in Kombination mit exogenem TNF-a [, ]. Wichtig allerdings ist es, die moderate (38.5° < 40.5° Celsius) und prolongierte (4-6 Stunden auf diesem Temperaturniveau) GKHT von der GKHT im extremen Temperaturbereichen von 40.5° – 41.8° Celsius zu unterscheiden.

Hyperthermie-Pioniere in Deutschland waren von Ardenne [-, , , ] und Heckel []. Von Ardenne propagierte das Konzept der Tumorübersäuerung plus Hyperthermie, da die Hyperthermie per se eine azidotische Stoffwechsellage induziert, ein Konzept, das später als Krebs-Mehrschritt-Therapie bekannt werden sollte [, ]. Später demonstrierten Roberts und Steigbigel [] erhöhte mitogene Proliferation und bakterizide Kapazität polymorphnuklearer Leukozyten nach in vitro Exposition in fieberähnlichen Temperaturen. Eine Reihe von in vitro Studien zeigte spezifische Effekte der Hyperthermie, die ähnlich denjenigen waren, wie sie bei physiologischen Temperaturerhöhungen im Fieber sind. Yonezawa et al. [] beobachtete Hyperthermie-induzierte Apoptose in malignen fibrösen Histiozytom Zellen in vitro. Interessanterweise zeigten in vitro Studien erhöhte NK Zell Zytotoxizität bei febrilen Temperaturen (< oder = 40° C ), aber erniedrigte Zytotoxizität nach einer Exposition der Zellen über 1 Stunde bei 42° C [].

Synergistische Antitumor-Effekte der kombinierten Hyperthermie und Immuntherapie wurden von verschiedenen Autoren berichtet. Niitsu et al. [] berichtete die Synergie von Hyperthermie und rhTNF auf Zytotoxizität und artifizielle Metastasen in vitro und in vivo. Synergie von lokaler Wasserbad Hyperthermie und TNF-a hinsichtlich Zytotoxizität, aber auch systemischer Toxizität, wurden von van der Zee et al. beschrieben []. Die Kombination von lokaler Hyperthermie und Immuntherapie mit Lymphokin-aktivierten Killer (LAK) Zellen und IL-2 in der Behandlung multipler pulmonaler Metastasen in Mäusen zeigte eine signifikante Reduktion pulmonaler Metastasen von MCA-105 Sarkomzellen verglichen mit der Kontrollgruppe in einer Studie von Strauch et al. []. In vivo Hyperthermieexpositionen von Robins et al. [] zeigten signifikante Zytokininduktion für G-CSF, IL-1-b , IL-6, IL-8, IL-10, und TNF-a . Allerdings fand eine frühere Studie Erhöhung von IL-1-a , nicht aber von TNF-a nach Ganzkörper Hyperthermieexpositionen [].

Lokale Hyperthermie wurde vor allem erfolgreich in der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms [] und bei Heterotransplantaten menschlicher Prostata Karzinomzellen [] in Kombination mit TNF-a eingesetzt. Die hierbei beobachtete synergistische Zytotoxizität wurde mit der Hyperthermie-induzierten Aktivierung lysosomaler Enzyme und Induktion von Hydroxyl Radikal Produktion durch rhTNF erklärt [].

Weiterhin gibt es umfangreiche Literatur über die Kombination der lokalen Hyperthermie mit der Strahlentherapie. So verhindert lokale Hyperthermie die Reparaturmechanismen der Krebszelle nach Strahlentherapie und ist von vielen Autoren in Kombination mit Radiatio mit oder ohne Chemotherapie eingesetzt worden [, ]. Jüngere Ergebnisse europäischer Arbeitsgruppen zeigten bei verschiedenen Tumoren die Überlegenheit der Thermo-Radiotherapie gegenüber Radiotherapie allein [].

Ebenso wurden Synergien für die Kombination der extremen Ganzkörperhyperthermie (41.8° C) mit Chemotherapie beschrieben, da bekannt ist, daß verschiedene chemotherapeutische Substanzen (u.a. Mitomycin, Platinderivate wie Bleomycin und Melphalan) als Thermosensitizer fungieren können [-, , , ].

Eine spezialisierte Form der Hyperthermie, die intraperitoneale Perfusionshyperthermie (IPHP), wurde in Japan entwickelt, einem Land mit einer besonders hohen Inzidenz von bösartigen Magenerkrankungen. Das Verfahren ist indiziert bei peritonealer karzinomatöser Dissemination, da das Peritoneum als hydrophobe Oberfläche die Resorption von Zytostatika verhindert und es so zu einer direkten Benetzung der Peritonealkarzinose mit der heißen zytostatischen Spülflüssigkeit kommt. Es konnte gezeigt werden, daß die IPHP endogenen TNF-a induzierte, ein Phänomen, welches nicht durch die Translokation von Endotoxinen aus der Bauchhöhle vermittelt wurde [].