UKRAIN: ein angebliches neues Zytostatikum im Zwielicht

Zusammenfassung und Einschätzung für den Arbeitskreis FAKODH

Die vorliegenden Daten zu UKRAIN sind umfangreich, umfassen jedoch zu weit über 90 % experimentelle in-vitro-Arbeiten zur Pharmakologie und nur zu einem sehr kleinen Teil aussagefähige klinische Studien, die ihrerseits entweder in ihrem Studiendesign mangelhaft oder aber von Seiten des Publikationsortes fragwürdig sind (Publikationen in renommierten Fachjournalen mit gründlich-kritischem Peer-Review fehlen fast vollständig, sind aber zur Einschätzung unverzichtbar).

Auch wenn die aktuelle Ulmer Studie an einer renommierten deutschen Universität durchgeführt und in „Langenbecks Archives of Surgery“ (Springer) ein anerkanntes Fachjournal gefunden hat, bleiben (wie nachfolgend dokumentiert) einige Ungereimtheiten im Hintergrund, die letztlich eine klare Empfehlung zum Einsatz von UKRAIN in der Praxis (also außerhalb kontrollierter Studien) verneinen lassen. Hinzu kommt die rechtliche Situation: UKRAIN ist in Deutschland nicht als Arzneimittel zugelassen und unterliegt daher besonderer Aufklärungs-, Dokumentations- und (ärztlicher) Verschreibungspflicht. Damit läge die Anwendung von UKRAIN z.B. durch Heilpraktiker in einem strafrechtsrelevanten Bereich.

Intro

Das halb aus einem pflanzlichen Alkaloid (Chelidonium majus = Schöllkraut) und einem altbekannten Zytostatikum (Thiotepa = Thiophosphorsäureester) zusammengesetzte und in der Ukraine und Österreich als Arzneimittel zugelassene Präparat UKRAIN (Nowicky Pharma, Wien) macht in Intervallen sowohl in der Boulevardpresse als nun kürzlich auch in der Fachpresse von sich reden. In der letzten Ausgabe AKODH-intern Nr. 9 berichteten wir von einer kürzlich publizierten Studie der Chirurgischen Abteilung an der Uniklinik Ulm (Gansauge F et al.: NSC-631570 [Ukrain] in the palliative treatment of pancreatic cancer, results of a phase II trail). Hier wurde in einer randomisierten, dreiarmigen Studie eine in Hinsicht auf das Gesamtüberleben deutlich günstigere Wirkung durch Einsatz von Ukrain neben dem etablierten Schema der Gemzitabin-/5FU-Behandlung verwiesen. Damit steht zu Ukrain eine zweite, grundsätzlich „saubere“ Studie in der Medizinlandschaft, die Ukrain als Medikament in der Onkologie empfiehlt (erste diesbezügliche klinische Arbeit: Susak YM et al.: Comparison of Chemotherapy and X-Ray Therapy with Ukrain Monotherapy for Colorectal Cancer. Drugs Exptl Clin Res XXI (Suppl.): 43-50, 1996).

Bei der in Ulm untersuchten Tumorentität (inoperables Pankreas-Ca) handelt es sich immerhin um eine besonders ungünstige Patientenauswahl, deren Prognose schlecht und deren Überlebenszeit in der Regel kurz ist, gleich welchem Therapieschema die Patienten unterzogen werden.

Verschiedene Umstände veranlassten uns, uns mit dieser Untersuchung näher zu beschäftigen: einerseits häufige Nachfragen aus dem Kollegenkreis zu Ukrain, andererseits Merkwürdigkeiten in den Publikationswegen der Ulmer Studie (Primärveröffentlichung und intensive Bewerbung in der Boulevardpresse) und zum dritten natürlich die unerwartet günstigen Ergebnisse bei einer problematischen Tumorentität.

Wir lassen heute zwei langjährige Experten zum Thema UKRAIN zu Wort kommen, die diesbezüglich von uns um eine kritische Einschätzung gebeten wurden: Herrn Dr. Gerd Büschel, ehem. Mitarbeiter der Arbeitsgruppe „Biologische Krebstherapie“ Prof. Gallmeier, Klinikum Nürnberg, sowie Herrn Prof. Dr. W. D. Ludwig, Abteilung Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie am Klinikum Buch der Charité (Robert-Rössle-Klinik), Berlin.

Dokumentation

(Zitat auszugsweise aus einem e-mail an M. D. Kuno, Herr Dr. Büschel)

„Zur ‚Ulmer Studie’ und den Konsequenzen, die daraus möglicherweise zu ziehen sind, kann ich Ihnen folgende Einschätzung geben: Die Ergebnisse der in Langenbecks Arch Surg veröffentlichten Untersuchung zu Ukrain beim Pankreaskarzinom klingen in der Tat vielversprechend oder besser gesagt sogar in hohem Maße aufregend: Eine Verdopplung der Überlebenszeit bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom ist selbst mit hochgradig aggressiven, multimodalen Therapiekonzepten kaum zu erreichen und auch methodisch scheint die Studie, so wie sie beschrieben ist, solide gemacht. Sie ist von daher auf keinen Fall „inakzeptabel“.

Problematisch scheint mir jedoch der an diese Studie anknüpfende Umgang mit Ukrain, wie er von manchen Therapeuten, einschließlich Herrn Dr. Beger (Leiter der Chirurgischen Abteilung der Uniklinik Ulm und verantwortlicher Leiter der Studie, Anm. M. D. Kuno) und einigen seiner Mitarbeiter betrieben wird.

Es handelt sich bei der Studie um eine monozentrische Untersuchung mit insgesamt eher kleiner Fallzahl (ca. 30 Patienten pro Behandlungsarm). Die Autoren tragen diesem Umstand Rechnung, in dem sie ihre Untersuchung in der Veröffentlichung als Phase II-Studie einstufen, also als Untersuchung, die in gewissem Maße noch Pilotcharakter hat und mehr der Hypothesengenerierung als einer definitiven Beweisführung dient. Bleibt man im Rahmen der aktuellen Forschungslogik und der aktuellen Bemühungen um Qualitätssicherung, so müssten Hersteller und Autoren der vorliegenden Studie alles daran setzen so schnell wie möglich eine multizentrische Studie zu initiieren, die dann die vorgelegten Ergebnisse bestätigen oder eben auch relativieren könnte. In Anbetracht des deutlichen Effekts von Ukrain in der jetzt veröffentlichten Studie wäre eine solche multizentrische Untersuchung von der Fallzahl her auch mit vertretbarem Aufwand und in relativ kurzer Zeit zu realisieren. Ein solches Vorgehen wäre aus meiner Sicht sowohl unter ethischen Gesichtspunkten in hohem Maße wünschenswert (wenn Ukrain beim Pankreaskarzinom wirklich so gut wirkt, sollte es für diese Indikation möglichst schnell zugelassen werden und damit den Betroffenen im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung zur Verfügung stehen) als auch für den Hersteller in relativ kurzer Zeit lukrativ (Aussicht auf internationale Zulassung...). Dass Hersteller und das Team um Prof. Beger diesen Weg offensichtlich nicht mit Nachdruck gehen, verstärkt meine temperaments- und sozialisationsbedingte Skepsis gegenüber allzu sensationellen Ergebnissen und lässt mich in der Interpretation der ‚Ulmer Studie’ sehr zurückhaltend sein.

Wie dem auch sei, Ukrain ist momentan sicher ein „heißes“ Thema (mit biologischen Effekten, aber ohne hinreichende Daten zur Sicherheit, nicht zugelassen, aber z.T. intensiv beworben und eher teuer...). Für die Anwendung durch Ihren Berufsstand aus meiner Sicht eher wenig geeignet. Die Gefahr sich hier die Finger zu verbrennen ist jedenfalls nicht ganz klein. (...)

In einem Schreiben von Prof. Dr. Ludwig, Berlin, werden die kritischen Aspekte zu Ukrain noch deutlicher beschrieben. Herr Prof. Ludwig hatte bereits im Frühsommer 99 anlässlich einer Anfrage durch M. D. Kuno zu Ukrain kritisch Stellung genommen und wir hatten dies in AKODH-intern publiziert. Anlässlich der „Ulmer Studie“ werden die bis heute nicht ausgeräumten (eher verstärkten) kritischen Anmerkungen zur Vorgehensweise des Herstellers (intensive Bewerbung von Ukrain v.a. in der Laienpresse bei noch immer fehlenden ausreichenden klinischen Daten) besonders betont. In einem persönlichen Gespräch zwischen M. D. Kuno und Herrn Prof. Dr. Dr. P.M. Schlag, Leiter der Abteilung für Chirurgie und Onkologische Chirurgie an der Röbert-Rössle-Klinik am Klinikum Buch, werden auch von dessen Seite die nachfolgenden Ausführungen von Prof. Ludwig bekräftigt.

Zitate auszugsweise Prof. Dr. W.-D. Ludwig:

„Sehr geehrter Herr Kuno, vielen Dank für Ihr Schreiben vom 22. April dieses Jahres, das ich umgehend beantworten möchte. Ich bin in den vergangenen Monaten sowohl in meiner Funktion als Mitglied des Vorstands der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft als auch als Mitglied der Schriftleitung des ARZNEIMITTELBRIEF wiederholt mit der o.g. Studie konfrontiert worden.

Leider weist diese Studie schwerwiegende Mängel in der Planung, insbesondere der statistischen Auswertung auf, so dass die Ergebnisse dieser dreiarmigen Studie nicht aussagekräftig sind. Kurze Mitteilungen zu diesem Thema, die bereits im ARZNEIMITTELBRIEF erschienen sind bzw. in der nächsten Ausgabe erscheinen, liegen diesem Brief bei.“ (Sie werden von uns nachfolgend zitiert, Anm. d. Redaktion AKODH-intern).

(...)

DER ARZNEIMITTELBRIEF (AMB) 10/01, „Kleine Mitteilungen“:

Ukrain – „vom Naturheilmittel zum Zytostatikum“

Unter diesem Motto hat am 18. Oktober 2001 in Neu-Ulm eine Pressekonferenz stattgefunden, zu der leitende Ärzte der Abteilung Allgemeinchirurgie der Universität Ulm eingeladen haben. Die Ulmer Mediziner haben den Operationssaal verlassen und nach eigenen Aussagen in dreijähriger Forschungsarbeit „den Wirkmechanismus von Ukrain bis auf die molekulare Ebene aufgeklärt“. Darüber hinaus haben sie eine monozentrische randomisierte dreiarmige Studie bei 90 Patienten mit fortgeschrittenem und nicht-operablem Pankreaskarzinom durchgeführt und angeblich zeigen können, dass „eine zusätzliche Medikation mit Ukrain, zusätzlich zur bisherigen Standard-Chemotherapie (Gemzitabin), einen großen Fortschritt in der mittleren Überlebenszeit unter Erhaltung der Lebensqualität bringt“. Diese Pressemitteilung der Ulmer Chirurgen ist sehr ungewöhnlich, da über experimentelle und klinische Daten berichtet wird, bevor diese Ergebnisse in einer seriösen medizinischen Fachzeitschrift publiziert wurden und die Richtigkeit dieser Aussagen durch unabhängige onkologische Experten überprüft werden konnte. Wir warten mit Spannung auf die Publikation dieser bemerkenswerten Ergebnisse („Medikation mit Ukrain verlängerte die mittlere Überlebensdauer der Patienten von 5 auf 10 Monate“) in einer medizinischen Zeitschrift. Bis dahin lehnen wir (vgl. AMB 1999, 33, 63 und 2001, 35, 64) ebenso wie die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Krebsgesellschaft e.V. und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte den Einsatz von Ukrain bei Tumorpatienten mit aller Entschiedenheit ab, da aussagekräftige präklinische und klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit dieses Präparates nicht vorliegen (1,2).

Kürzliche Bemühungen einer onkologischen Arbeitsgruppe in Großbritannien, die Wirksamkeit von Ukrain bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren im Rahmen einer Phase-II-Studie zu überprüfen, waren leider an fadenscheinigen Argumenten des Vertreibers von Ukrain gescheitert (3,4).

Literatur:

1.      Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Zur Anwendung des Präparates „Ukrain“ in der Krebstherapie. Dt. Ärzteblatt 2001; 98: B345-355.

3.      Nowicky W: Clinical testing of Ukrain. The Lancet Oncology 2001; 2: 10.

4.      Furrugia D & Slevin, ML: Clinical testing of Ukrain - Author´s reply. The Lancet Oncology 2001; 2:10.“

Im April 2002, also nachdem die „Ulmer Studie“ wie gefordert in „Langenbecks Archiv of  Surgery“ erschienen war, wurde dann (ebenfalls in AMB) die folgende Mitteilung veröffentlicht:

„Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms mit Ukrain

Wir hatten Ende des Jahres unsere Leser auf eine ungewöhnliche Pressemitteilung Ulmer Chirurgen hingewiesen, in der über die Wirksamkeit von Ukrain in der palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms berichtet wurde (vgl. AMB 2001, 35, 87). Inzwischen wurden die Ergebnisse dieser Studie publiziert und können von uns kritisch analysiert werden (Gansauge F: Langenbeck´s Arch. Surg. 2002, 368, 570). Diese von Allgemeinchirurgen der Ulmer Universitätsklinik geplante und von August 1999 bis Juni 2001 monozentrisch durchgeführte, prospektive, randomisierte, unverblindete Phase-II-Studie sollte die Wirksamkeit von Gemzitabin (Gemzar, Arm A) mit NSC-631570 (Ukrain, Arm B) und einer Kombination von Gemzitabin plus Ukrain (Arm C) vergleichen. Als Rationale für die Phase-II-Studie wurden von den Autoren viel versprechende Kasuistiken über antitumorale Wirkungen von Ukrain bei verschiedenen Krebserkrankungen und als Endpunkt das Gesamtüberleben genannt. Insgesamt wurden in jeden Behandlungsarm 30 Patienten randomisiert und das Ansprechen auf die Therapie mittels bildgebender Verfahren 3, 6, 9 und 12 Monate nach Beginn der Studie ausgewertet. Zusätzlich wurden die Lebensqualität und der Verlauf des Tumormarkers CA 19-9 analysiert. Alle für die Interpretation der Ergebnisse erforderlichen statistischen Angaben (z.B. primäre und sekundäre Zielkriterien, Fallzahlschätzung, Art der Randomisation, für Vergleich der Überlebenszeiten benutzter statistischer Test, „intention-to-treat“ Analyse, Rekrutierungs- und Nachbeobachtungszeit) fehlen vollständig (vgl. AMB 1991, 25, 49 und 2001, 35, 46). Die in den Arm A randomisierten Patienten waren im Mittel 5,5 Jahre älter als im Arm C und das männliche Geschlecht überwog in Arm A (73%), insbesondere im Vergleich zu Arm B (53%), so dass die Randomisierung sicher nicht optimal erfolgte. In jedem Therapiearm unterbrachen 2 Patienten die Therapie, ohne dass hierfür Gründe genannt wurden. Als wichtigstes Ergebnis der Studie wurde von den Autoren die Verlängerung des medianen Überlebens in Arm B (Ukrain: 7,9 Monate) und Arm C (Gemzitabin plus Ukrain: 10,4 Monate) gegenüber Arm A (Gemzitabin: 5,2 Monate) genannt, wobei in Arm B und C z.T.  signifikant mehr Zyklen der Therapie (5,6 bzw. 6,8) im Vergleich zu Arm A (3,8) verabreicht wurden. Die Therapie wurde angeblich von allen Patienten gut vertragen. Bei jeweils 2 Patienten der Arme B bzw. C traten Tumorblutungen auf, die angiografisch behandelt wurden mussten, und die Autoren zur Empfehlung veranlassten, dass die Tumorbehandlung mit der potenten Substanz NSC-631570 unter medizinischer Kontrolle erfolgen sollte. Signifikante Unterschiede in der Lebensqualität und im Verlauf der Tumormarker ergaben sich 3 Monate nach Therapiebeginn nicht.

Der „Senior Author“ der Studie fungiert zugleich als verantwortlicher Herausgeber der chirurgischen Zeitschrift „Langenbeck´s Archives of Surgery“, in der diese fragwürdige Publikation erschienen ist. Für das „Monitoring“ der Studie war nach Angaben im Studienprotokoll, das uns vorliegt, der wissenschaftliche Direktor der Firma „Medi Scene“ verantwortlich, der zugleich Erstautor der Studie und stellvertretender Herausgeber der chirurgischen Zeitschrift ist. Ob angesichts dieser Interessenkonflikte eine unabhängige Durchführung und Auswertung der Studie sowie ein korrektes „peer-review“-Verfahren gewährleistet war, muss bezweifelt werden.

Fazit: Die Ergebnisse der Phase-II-Studie zur palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms, die eine Verlängerung der Überlebenszeiten durch Ukrain bzw. Ukrain plus Gemzitabin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Gemzitabin ergeben hat, sind auf Grund schwerwiegender Mängel in der Planung, Durchführung und statistischen Auswertung nicht aussagekräftig. Es ist äußerst bedenklich, dass die Ethikkommission einer renommierten deutschen Universität dieser Studie ein positives Votum erteilt hat und Chirurgen der Universität Ulm diese qualitativ mangelhafte Studie publiziert haben. An der Empfehlung (vgl. Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354) verschiedener deutscher Fachgremien (z.B. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Deutsche Krebsgesellschaft e.V.), Ukrain bei Tumorpatienten nicht einzusetzen, wird diese Studie mit Sicherheit nichts ändern.“

Fazit und Schlussfolgerung für den Arbeitskreis FAKODH:

In der Onkologie allgemein und für das fortgeschrittene Pankreaskarzinom insbesondere besteht ein dringender Bedarf für die Entwicklung neuer und wirksamer Pharmaka. Hier ist zu fordern, dass traditionelle Vorbehalte in den etablierten onkologischen Gesellschaften und Entscheidungsgremien gegenüber aus der „Naturheilkunde“ stammenden Mitteln (selbst-)kritisch überdacht werden müssen, um die Gefahr vorurteilsbehafteter Ablehnungen von potenziell wirksamen neuen Medikamenten auszuschließen.

Andererseits gilt für Vertreter (und Hersteller) naturheilkundlicher Mittel sich den strengen Kriterien für eine Überprüfung potenziell wirksamer Substanzen zu unterziehen, sich beliebten „Umgehungsstrategien“ durch unabhängige Experten zu enthalten und v.a. auf werbeträchtige Veröffentlichungen in Laienpublikationen vor dem Vorliegen eindeutiger klinischer Daten zu verzichten. Richtlinien der Medizinethik sind im onkologischen Bereich als besonders gewichtig zu berücksichtigen. Für die naturheilkundliche Onkologie sollte nach den vorliegenden Daten gelten, dass Ukrain derzeit nicht zum Einsatz außerhalb von kontrollierten Studien geeignet ist. Die Daten zu Ukrain deuten an, dass diese Substanz möglicherweise zukünftig eine Rolle für einzelne Tumorentitäten erlangen wird (z.B. Pankreaskarzinom, z.B. kolorektale Karzinome). Bis dahin sollte die Empfehlung und/oder Anwendung onkologischen Studiengruppen vorbehalten sein. Eine weitergehende Prüfung der klinischen Wirksamkeit von Ukrain in diesem Rahmen erscheint uns allerdings unbedingt empfehlenswert.

Zu berücksichtigen ist ferner, dass sich der Erwerb von Ukrain zur Anwendung in der Heilpraktikerpraxis sowohl aus rechtlichen (Einfuhr- und Verschreibungsstatus) als auch aus medizinischen und ethischen Gründen verbietet.